Avec la sortie du nouveau système d’Eudravigilance le 22 novembre 2017, l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) a accru l’accès aux données sur les événements indésirables stockés dans la base de données centralisée de pharmacovigilance. Également, ce même jour, une nouvelle mise à jour (Révision 1) du Module IX – Détection des signaux de la directive sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance est entrée en vigueur.
Ces développements risquent d’avoir un impact majeur sur la façon dont le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pourra aborder la détection des signaux et ses obligations de gestion.
L’exigence de démontrer une approche solide à la détection et la gestion des signaux n’est pas nouvelle, le Module IV de la directive GVP a été introduit pour la première fois en 2012, représentant un changement radical dans le domaine de la sécurité des médicaments. Il a mis l’accent sur le rôle de l’AMM et maintenir une stratégie de détection de signaux complète, en plus de l’obligation d’un reporting cas par cas et agrégé. Le AMM doit adopter une approche basée sur les risques, en utilisant des données disponibles dans le monde, concernant tout le cycle de vie du produit (incorporant ainsi des données sur les événements indésirables spontanés et apparus pendant les essais cliniques à d’autres sources pertinentes).
Le Module IX a été activement mis en application par des inspections règlementaires depuis sa création. Ainsi, au Royaume-Uni, la Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) a choisi de prioriser l’inspection des systèmes de détection des signaux. Après trente-quatre inspections entre avril 2015 et mars 2016, les manquements liés à la détection des signaux été reportés de la manière suivante :
- Manquements critiques – dans 9% des inspections
- Manquements majeurs – dans 12% des inspections
Les manquements liés à la détection des signaux constatés par la MHRA, tels que l’absence de procédures formalisées, l’absence de revue périodique et une mauvaise documentation des procédures, étaient la troisième catégorie d’erreurs la plus répandue, les premières étant respectivement les suspicions habituelles de mauvais étiquetage et les problèmes liés au Système de Management de la Qualité (SMQ).
Les sanctions pour non-respect des exigences de pharmacovigilance, dont la détection et gestion des signaux, sont sévères avec des amendes allant jusqu’à 5% du chiffre d’affaire de l’année précédente et engager la responsabilité personnelle pour non-respect des normes.
Quel est l’impact de la Révision 1 du Module IX ?
La nouvelle révision a été conçue de manière à mettre l’accent sur le rôle du détenteur de l’AMM dans l’identification permanentes des signaux validés. Cependant, la charge de l’évaluation de ces signaux semble progressivement avoir été transmise aux agences règlementaires.
Les détenteurs d’AMM ont l’obligation de surveiller les données EudraVigilance et d’informer l’EMA et les autorités nationales compétentes des signaux validés. Il est important de noter que cette exigence ne va d’abord impacter que les détenteurs d’AMM s’occupant des substances actives contenues dans les produits médicinaux inclus dans la ‘Liste des produits médicinaux sous surveillance supplémentaire’. Elle ne prendra effet qu’à partir du 22 février 2018, après une période de grâce de trois mois pour son implémentation.
D’autres entreprises vont aussi maintenant pouvoir avoir accès aux données d’EudraVigilance. Il semblerait probable que le champ de responsabilité soit étendu après la période de transition d’un an prévue pour la surveillance accrue.
La surveillance devrait durer au moins six mois mais la période sera définie en prenant en compte le risque et la fréquence choisie de détection des signaux et de gestion des documents.
La Révision 1 inclut aussi une définition revue et un processus de traitement des questions de sécurité émergentes revus, transcription d’une attente décrite précédemment dans le Module VI- Collection, gestion et soumission de rapports de réactions indésirables suspectées des produits médicinaux. Les détenteurs d’AMM sont obligés de signaler ces problèmes le plus vite possible et pas moins de trois jours ouvrables après avoir établi qu’un message validé ou qu’un problème de sécurité existe. À noter cependant que la notation dans la Révision 1 du Module IX enlève toutes les sources d’exemples spécifiques qui devrait être considérés en dehors du cadre des soumissions habituelles de Rapports d’innocuité sur les cas individuels (ICSR). Ces sources ont été précédemment citées explicitement dans le Module VI.
Encore une fois, cela semble être indicatif d’une volonté des régulateurs de charger le détenteur de l’AMM de vérifier toutes les informations disponibles sans fournir de scenarios normatifs.
La mise à jour du Module IX est aussi axée sur les fondamentaux, dont les rôles et les responsabilités, d’un processus de gestion des signaux solide et de définir comment les signaux validés doivent être traités. NB : cette analyse n’a pas l’intention de prendre en compte la structure de ce type de procédure.
Un nouvel addendum couvrant les statistiques
Un document supplémentaire, Module IX Addendum I – Aspects Méthodologiques de la Détection des Signaux depuis les Rapports Spontanés de Réactions Indésirables Suspectées, entrera en vigueur le 22 novembre 2017. Cet addendum vient étendre et mettre à jour d’anciens conseils sur l’utilisation, parmi d’autres méthodes, des mesures statistiques pour l’évaluation de données d’événements indésirables lors de la détection de signaux.
Le rôle des statistiques dans la détection des signaux
Il est important d’aborder la détection des signaux avec une approche globale. Les informations pertinentes sont disponibles depuis une multitude de sources différentes et il n’existe pas une méthode unique pouvant servir à révéler chaque signal.
L’importance d’une analyse systématique et qualitative de chaque ICSR ne doit pas être sous-estimée. La possibilité qu’un signal puisse exister suite à un seul cas déclaré de combinaison d’un médicament et d’un événement indésirable (DEC) doit toujours être gardée en tête. Il est essentiel de mettre en place un lexique standardisé des termes pour pouvoir ensuite obtenir des évaluations cohérentes. Il faut aussi constituer une liste de signes des événements clés à surveiller. De cette manière, une analyse des cas par des experts pourra repérer efficacement les changements dans la gravité des symptômes associés à certains médicaments.
Ce faisant, en cherchant des variations de la fréquence de ces DECs, des méthodes et outils statistiques peuvent s’avérer extrêmement pertinents et particulièrement puisque le nombre de cas augmente. Le principe de base de l’utilisation des statistiques en détection de signal consiste à rechercher des paires spécifiques de médicaments et d’événements dont la fréquence est plus élevée que s’il n’y avait aucun lien causal, ce qui s’appelle une relation disproportionnée. Il existe différents calculs et méthodes qui peuvent être utilisés pour évaluer la disproportion, chacun ayant ses avantages et ses faiblesses. Cependant, ils ont tous besoin d’un jeu de données de base.
Données de base pour l’analyse statistique
Un des prérequis pour l’analyse de la disproportion est un large jeu de données de base, qui est utilisé pour déterminer la fréquence normale d’un certain symptôme avec tous les médicaments existants, de manière à ce qu’une fréquence anormale avec un médicament spécifique puisse être identifiée.
Pour être efficace, les différentes mesures statistiques nécessitent des volumes de données spécifiques. Par exemple, pour les calculs d’un Ratio de Reporting Proportionnel (PRR), il faut que le jeu de données de base excède les 30,000 DECs. Pour des statistiques bayésiennes, un jeu de données de base de plus de 50,000 DECs est nécessaire à l’obtention de résultats optimaux.
Pour de nombreux détenteurs d’AMM de taille petite ou moyenne, cela représente un problème majeur, exacerbé par le fait que leur gamme de produits est généralement limitée, représentant peut-être quelques classes pharmacologiques ou domaines thérapeutiques. Indépendamment du nombre de cas, l’étendue des événements indésirables contenus dans la base de données de l’entreprise risque fortement de ne pas être suffisante pour former un jeu de données représentatif.
L’accès amélioré à EudraVigilance et à son vaste historique de cas, rendu accessible depuis la mise à jour de novembre, représente une excellente opportunité pour toutes les entreprises. Il devrait maintenant être possible d’extraire des données supplémentaires sur les événements indésirables à l’aide d’outils statistiques et pouvoir ainsi obtenir ce jeu de données de base si essentiel.
Le rôle de PV-Analyzer dans une stratégie de détection de signaux
L’utilisation d’une approche automatisée de la détection des signaux peut venir compléter une méthodologie d’examen manuel, de sorte à ce que le détenteur de l’AMM ne remplisse pas uniquement ses obligations règlementaires mais soit aussi capable d’atteindre un niveau de connaissance exceptionnelle du produit.
L’application PV Ennov PV-Analyzer offre à n’importe quelle entreprise la possibilité d’intégrer une plateforme d’analyse statistique complète et facile d’emploi à son programme de détection des signaux. PV-Analyzer peut fonctionner sans le reste de la solution pharmacovigilance d’Ennov, puisqu’il peut être utilisé avec des données de cas en format E2B standard. De plus, les données d’événements indésirables de l’EMA peuvent également être importées pour servir de jeu de données de bases (en plus de cas provenant d’autres sources, comme le initiative Open FDA de la FDA).
Cette application, qui a été conçue pour une utilisation immédiate par des utilisateurs métier, offre une vaste palette de statistiques ainsi qu’une puissante analyse de type business intelligence (hypercubes) et une fonction de visualisation. En étant capable de produire rapidement des analyses de données d’événements indésirables, le détenteur de l’AMM peut examiner facilement et de manière régulière ses données à la recherche de signaux devant potentiellement nécessiter une analyse approfondie.
Maintenant, grâce à la plus grande disponibilité de données de base supplémentaires (rendue possible par la mise à jour de l’EMA) et les fonctionnalités de PV-Analyzer, une analyse statistique complète est une option viable pour toutes les détenteurs d’AMM, leur permettant de répondre aux obligations grandissantes en Europe et ailleurs, indépendamment du nombre de leurs cas.
Liens :
Module IX (Rev 1) :
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/10/WC500236408.pdf
Module IX Addendum 1 :
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/10/WC500236405.pdf
Accès public aux données sur les événements indésirables :
http://www.adrreports.eu/en/index.html
