La gestion des eTMF est un défi. En ne se conformant pas aux directives des autorités sanitaires, certaines organisations s’imposent des pratiques et charges supplémentaires.
Dans cet article de blog, j’examinerai les idées fausses les plus courantes et je présenterai les directives spécifiques des agences qui déconstruisent ces « mythes ». En plus de fournir les différentes références des autorités sanitaires, j’ai souligné les points importants en gras.
Mythe 1 : Un contrôle qualité (CQ) à 100% doit être effectué sur tous les documents eTMF
Bien que les organismes puissent choisir d’effectuer un contrôle qualité (CQ) à 100% sur tous les documents avant la finalisation, ce n’est pas une exigence des autorités sanitaires. Par exemple, les directives de l’EMA précisent que :
En plus du CQ au niveau du TMF…, il devrait y avoir un CQ adéquat au niveau du document basé sur les risques, comme décrit… pour les copies certifiées. [i]
L’EMA et la MHRA décrivent également les contrôles de qualité nécessaires pour confirmer l’exactitude des documents scannés. Le MHRA GCP indique :
Certains systèmes eTMF exigent une révision de chaque document scanné avant qu’il ne soit approuvé dans l’eTMF, mais tous les transferts doivent être certifiés pour leur exactitude et leur caractère complet par une personne ayant l’autorité (par exemple, le responsable de l’essai), dans le cadre du système qualité. Cela ne signifie pas nécessairement que cette personne examine chaque document, mais qu’elle a approuvé le système validé qui est utilisé[ii].
Il existe de nombreuses raisons valables pour lesquelles les organismes peuvent choisir d’effectuer un CQ de 100 % des documents. Par exemple, l’organisme peut être novice en matière d’eTMF, ne pas avoir de preuves qu’un CQ inférieur à 100 % est justifié, ou ne pas disposer d’une technologie permettant une approche par échantillonnage basée sur le risque. Cependant, les attentes des autorités sanitaires en matière de CQ à 100% ne devraient pas servir de justification à cette décision.
Mythe 2 : Il suffit que le TMF soit complet à la fin de l’étude
Souvent, les contributeurs aux documents d’un eTMF ne sont pas préoccupés par la soumission des documents en temps voulu. Ils supposent que tant que tous les documents requis sont déposés à la fin de l’essai, les obligations du sponsor ont été remplies. Pour autant, les autorités sanitaires sont généralement en désaccord avec cette manière de procéder, comme le montrent ces citations de la MHRA GCP :
La documentation du TMF servant pour les activités ultérieures doit donc être dans le TMF avant que ces activités n’aient lieu ; par exemple, les visites de surveillance s’appuient sur les informations du rapport précédent, donc le rapport précédent doit être complété et classé dans le TMF avant la prochaine visite.
Au cours d’une inspection, s’il apparait que le TMF est tellement dépassé, la capacité de l’organisation à gérer et à superviser la conduite de l’essai sera jugée comme étant douteuse. Il ne faut pas oublier que les inspections de la MHRA GCP peuvent survenir à la dernière minute et sans avoir été prévues et que même pour les inspections de routine, la notification listant les essais à inspecter peut n’être envoyée que peu de temps avant l’inspection ; le TMF doit donc toujours être maintenu dans un état “prêt pour l’inspection ». Ceci s’applique particulièrement aux TMF après la fin de l’essai, car ces TMF doivent être « complets et lisibles »[iii].
Si vous avez assisté à des présentations de la MHRA, vous avez probablement vu un graphique montrant le nombre important de téléchargement de documents effectués par un sponsor qu’un sponsor dans les semaines précédant l’inspection, ne maintenant pas le TMF dans un état “prêt pour l’inspection”.
Les meilleures pratiques à cet égard sont donc de sensibiliser les contributeurs à l’importance de soumettre les documents à l’heure et aux procédures de contrôle du caractère complet et dans le respect des délais du TMF pour les essais en cours.
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Mythe 3 : Il n’est pas nécessaire de valider un eTMF commercial
Encouragés par certains fournisseurs, certains sponsors et CRO ont supposé qu’un eTMF commercial est complètement « pré-validé » et ne nécessite aucune validation ou test d’acceptation par l’utilisateur (UAT) de la part de l’organisation. Cependant, ce n’est pas ce qu’attendent les autorités sanitaires.
Questionné sur l’“UAT et les scripts de test créés par le fournisseur”, Andy Fisher de la MHRA a déclaré :
Le sponsor devrait tester les exigences de l’essai et exécuter les scripts UAT – en examinant les échecs et la façon dont ils sont corrigés. Les fournisseurs doivent avoir une approche de surveillance de l’UAT du sponsor[iv].
La FDA a également fait des commentaires à ce sujet :
Que doivent prendre en compte les sponsors et autres entités réglementées lorsqu’ils décident de valider les services électroniques externalisés qui sont utilisés dans les investigations cliniques ? Une approche de la validation basée sur le risque, similaire à celle décrite dans la section IV.A.Q1, doit être adoptée pour les services électroniques externalisés. Il incombe en dernier ressort au sponsor ou à l’autre entité réglementée de s’assurer que le service électronique externalisé est validé comme il convient. Les sponsirs et autres entités réglementées doivent obtenir du fournisseur de services électroniques une documentation comprenant, entre autres, une description des procédures opérationnelles standard et les résultats des tests et de la validation afin d’établir que le service électronique externalisé fonctionne de la manière prévue[v].
Et enfin, l’EMA conseille :
Les systèmes eTMF doivent être validés pour démontrer que la fonctionnalité est adaptée à l’objectif, avec des procédures formelles en place pour gérer ce processus[vi].
Par conséquent, un sponsor ou un CRO doit concevoir et documenter un processus basé sur les risques pour le test d’acceptation de l’utilisateur qui garantit que le système commercial répond aux exigences de l’utilisateur et est adapté à l’objectif. Il est possible d’utiliser le matériel pourvu par le fournisseur, mais il faut prouver qu’il répond aux besoins des utilisateurs et que l’approche fondée sur le risque est justifiée.
Mythe 4 : Tout doit être conservé dans l’eTMF primaire
Le TMF contient de nombreux enregistrements et documents qui n’ont pas forcément besoin d’être stockés dans l’eTMF primaire, surtout s’il s’agit d’enregistrements ou de données plutôt que de documents.
La MHRA a souvent soulevé la question de savoir s’il était judicieux de tout convertir en pdf ou de déplacer les fichiers dans le système eTMF ou s’il était préférable de les conserver à long terme en les archivant et d’y accéder directement dans les systèmes originaux. À ce sujet, Andy Fisher de la MHRA a indiquélors du sommet TMF en 2018 :
24. Combien de systèmes sont trop nombreux ?
Un nombre raisonnable ! Cela dépend. Pas 47 comme cela a été présenté lors d’une inspection. Il est recommandé de placer autant de documents que possible dans le système TMF primaire et de réduire le nombre de systèmes détenant des documents TMF. Le protocole pourrait être conservé dans un système différent, tant que son emplacement est défini[vii].
Les directives de l’EMA soulignent la nécessité de conserver les données dynamiques, ce qui peut ne pas être possible dans un eTMF :
L’adéquation du système de stockage doit être évaluée en fonction du format de fichier utilisé, par exemple si le système de gestion des documents eTMF est approprié pour le stockage de fichiers de données dynamiques (par exemple des fichiers Excel et des ensembles de données SAS), lorsque cela est nécessaire et n’exige pas que ces fichiers soient rendus en PDF. Dans le système de gestion des documents eTMF, les fichiers PDF générés à partir de fichiers de données dynamiques dans d’autres systèmes (par exemple, les rapports d’expédition de médicaments expérimentaux générés à partir des ensembles de données de l’IRT et les rapports de visite de surveillance générés à partir des ensembles de données du système de gestion des essais cliniques (CMTS)) peuvent être téléchargés vers le système TMF principal ; si c’est le cas, le fichier dynamique original doit être conservé dans le système original[viii].
Mythe 5 : « Tout ce dont vous avez besoin, ce sont les documents » – lors de l’archivage de l’eTMF d’un CRO
La partie 11 du CFR 21 stipule clairement que les pistes d’audit doivent être conservées pendant toute la durée de vie des documents associés. Cela s’applique également lorsqu’un eTMF est transféré d’un CRO à un sponsor, comme Andy Fisher de la MHRA l’a déclaré à de nombreuses reprises.
Les sponsors doivent s’assurer que toutes les données et métadonnées sont archivées. Dans certains cas, seuls les pdf plats, sans piste d’audit, ont été conservés, empêchant la reconstitution complète de l’essai[ix].
Où conserver les pistes d’audit si vous les importez ?
Le TMF est défini par un grand nombre de systèmes différents. Donc, avec un ensemble de données massif, il est nécessaire d’examiner quel est le meilleur système pour le stocker. Il faut pouvoir définir cela soi-même et s’assurer que l’on est en mesure de les trouver. Les sponsors devraient recevoir la piste d’audit avec l’eTMF du fournisseur[x].
La plupart des eTMFs ne peuvent pas fusionner les entrées de la piste d’audit importées avec les leurs, il est donc important de définir comment la piste d’audit d’un eTMF transféré sera gérée et conservée.
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[i] Guideline on the content, management and archiving of the trial master file (paper and/or electronic), EMA, 06 December 2018
[ii] Good Clinical Practice Guide, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2012
[iii] Good Clinical Practice Guide
[iv] Andrew Fisher, MHRA Inspector, TMF Questions & Answers from ExL TMF Summit, October 2018
[v] Use of Electronic Records and Electronic Signatures in Clinical Investigations Under 21 CFR Part 11 – Questions and Answers Guidance for Industry, FDA, June 2017
[vi] Guideline on the content, management and archiving of the clinical trial master file (paper and/or electronic)
[vii] Andrew Fisher, MHRA Inspector, TMF Questions & Answers
[viii] Guideline on the content, management and archiving of the trial master file (paper and/or electronic)
[ix] Minutes of the Stakeholder Engagement Meeting (StEM), MHRA 18 March 2016
[x] Andrew Fisher, MHRA Inspector, TMF Questions & Answers
