L’évaluation des signaux de pharmacovigilance doit être un processus continu et il est essentiel que les détenteurs d’AMM disposent d’un processus bien défini pour saisir, évaluer, communiquer et prendre des mesures concernant les risques potentiels liés à la PV, le cas échéant.
Vous avez identifié un signal… Et maintenant ?
Une fois qu’un signal est détecté, il incombe au détenteur d’AMM de déterminer s’il existe un risque significatif et, le cas échéant, de prendre les mesures nécessaires…
Tout d’abord, assurons-nous que nous sommes tous sur la même longueur d’onde :
L’EMA définit un signal de PV comme « une information sur un événement indésirable nouveau ou connu qui peut être causé par un médicament et qui nécessite une investigation plus approfondie ». L’Agence européenne des médicaments (EMA), en collaboration avec les autorités réglementaires des États membres et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, est chargée de détecter et de gérer les signaux de pharmacovigilance ». Ils notent également que « la présence d’un signal ne signifie pas directement qu’un médicament a causé l’événement indésirable signalé. Une maladie ou un autre médicament pris par le patient pourrait également en être la cause ».
Ce sont ces deux aspects de la détection des signaux qui inquiètent généralement : (1) l’obligation de recueillir des informations qui (2) peuvent ou non indiquer qu’il existe un risque de sécurité avec un produit. Il est clair qu’il faut bien faire le tri.
Ces dernières années, la détection des signaux a suscité beaucoup d’intérêt. Quelle est la meilleure façon de prendre les données dont nous disposons et d’appliquer une méthodologie permettant de détecter des schémas de signalement disproportionnés ? Une statistique est-elle meilleure qu’une autre, et si oui, dans chaque situation ? Quelles sont les meilleures données pour la comparaison des dénominateurs ? Comment savoir si nous avons un « signal vrai » ou un « bruit » ? Et la liste continue…
Ce sont des questions importantes auxquelles il faut répondre ; principalement parce qu’une fois qu’un signal est détecté, il devient de la responsabilité du titulaire de l’AMM de déterminer s’il existe un risque significatif et, le cas échéant, ce qu’il faut faire. C’est l’une de ces questions pour lesquelles il est essentiel, selon les mots emblématiques de Steven Covey, de « commencer par la fin ».
Mais par où commencer ?
Avant de commencer à détecter un signal, il est préférable d’élaborer un plan clair sur la manière dont le signal sera traité une fois identifié. Le moment d’élaborer ce plan est celui où l’on garde la tête froide, et non au milieu d’un problème potentiel de sécurité des patients. Les entreprises feraient bien de prendre le temps de mettre au point un plan de détection du signal bien pensé, qui pourrait devoir être affiné pour différentes catégories de produits ou étapes du cycle de vie avant que le premier signal ne soit identifié.
Le module IX de l’EMA – Gestion des signaux – donne une bonne vue d’ensemble et un bon point de départ :
Tout d’abord, un signal doit être évalué pour déterminer s’il s’agit d’un signal valable en examinant la pertinence clinique et la force de la preuve des informations disponibles. D’après mon expérience, il a bien fonctionné de se concentrer sur les quatre (4) aspects d’un événement indésirable et de rechercher les tendances :
- Données sur le cas et sa qualité – Le signal est-il associé à une tendance liée à la fréquence, à la saisonnalité, à l’association temporelle, à l’emplacement géographique, à la source, etc. par rapport aux données historiques, aux attentes basées sur la distribution du produit ou aux données cliniques ? Les données sont-elles de bonne qualité ou la plupart des cas sont-ils considérés comme inclassifiables parce que les informations fournies sont insuffisantes ou contradictoires ?
- Données sur les patients – Le signal est-il associé à une tendance liée à l’âge, au sexe, à la race, à la profession, au mode de vie, aux conditions médicales concomitantes ou à d’autres facteurs pertinents du patient ?
- Données sur le produit – Le signal est-il associé à une tendance liée à l’utilisation (ou au mauvais usage) du produit, au lot/série/lot, au lieu de fabrication, à l’étiquetage, à la distribution ou à l’étape du cycle de vie ?
Pour la gestion du signal après l’approbation, j’en reste généralement là et j’engage mes collègues des affaires réglementaires et de la qualité à prendre connaissance de toute modification du produit, des activités en cours ou des enquêtes qui peuvent être importantes pour la validation du signal. Vous pouvez également contacter vos collègues des ventes et du marketing pour mieux comprendre l’activité du produit sur le terrain s’il existe de nouveaux produits ou une activité concurrente qui pourrait entraîner un changement dans le reporting, de nouveaux tests de diagnostic, un buzz dans les médias sociaux créant un effet sentinelle ou d’autres facteurs du marché. Un autre élément d’information essentiel à inclure à ce stade, s’il ne fait pas déjà partie de votre processus de détection de signal, est la distribution du produit et les données d’utilisation – pour mettre en perspective le volume de rapports que vous recevez et qui sont associés au signal. Évaluez les taux de signalement au fil du temps et selon toute tendance qui vous permet d’affiner votre validation du signal. - Données sur l’événement – Le signal est-il associé à une tendance liée à la gravité, à la fréquence, au délai d’apparition, à la durée, à la progression, au résultat de l’événement ?
Bien que cela puisse sembler représenter beaucoup de travail, j’ai constaté qu’il est plus efficace d’évaluer objectivement les points énumérés ci-dessus plutôt que de sauter au facteur le plus évident ou le plus probable pour déterminer si un signal est valide. Sinon, vous risquez de manquer des informations et de tirer une conclusion inexacte.
En outre, il faut se demander si le signal n’est pas validé, comment il sera documenté et suivi. Le fait de disposer d’un outil qui vous guide tout au long de votre processus de validation de signal et qui saisit les données à chaque étape peut améliorer la conformité et l’efficacité.
Que faire avec un signal validé ?
Vous avez identifié un élément qui mérite une évaluation plus approfondie. Vous devez ensuite déterminer s’il s’agit d’un nouveau risque ou si celui-ci a déjà été signalé mais modifié.
Il est utile de disposer d’un référentiel pour tous les signaux identifiés, en cours ou fermés, facilement accessible à l’équipe de gestion des signaux. Cela permet une évaluation et une prise de décision rapides et faciles en matière d’action et de communication.
Ne pas rejeter les données de signaux réfutés. Le fait de les conserver dans un système de gestion des documents consultable peut être très utile pour répondre aux demandes de renseignements ou pour évaluer des signaux similaires à l’avenir.
Le temps est venu d’agir
Si vous déterminez que le signal représente un risque important pour la sécurité, l’étape suivante consiste à recommander une action et une communication appropriées. De la même manière que les écarts de qualité sont gérés, les signaux de PV peuvent nécessiter une action corrective immédiate (c’est-à-dire notification aux autorités sanitaires ou au marché, arrêt de la vente, études supplémentaires, collecte de données accrue, etc). Grâce à un processus de traitement efficace des signaux, piloté par un outil qui permet de recueillir rapidement et facilement les informations nécessaires à chaque étape, associé à des informations sur la réglementation, la qualité et les opérations commerciales, la gestion des signaux PV vous place dans une position privilégiée pour atténuer les risques.
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